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妇科内分泌疾病与复发性流产
文章来源:互联网   发布时间:2017-10-04
摘要:目前临床上广泛使用孕酮治疗RSA,但其使用方法及疗效存在争议。目前研究倾向于认可孕酮对RSA是有效的,但需要用统一的、标准的诊断来选择RSA试验对象,并建立精心设计的随机化试验来进一步确认孕酮补充疗法在RSA中的治疗效果

  复发性流产(recurrentspontaneousabortions,RSA)指同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产[1],流行病学研究发现在育龄妇女中的发病率约为1%~5%。其病因及发病机制十分复杂,至今未完全阐明。妇科内分泌疾病是导致RSA的原因之一,主要有黄体功能不足(lutealphasedefect,LPD)、催乳素(prolactin,PRL)异常、PCOS[胰岛素抵抗(insulinresistauce,IR)及高雄激素血症]。现将妇科内分泌疾病与RSA的相关性研究进展阐述如下。

  1黄体功能不足

  4%~6%的育龄妇女存在LPD,25%~40%的RSA病因为LPD,但是发生机制尚不十分明确。已知孕酮具有维持早期妊娠和控制细胞因子进而调节母体免疫系统的作用,存在LPD的病例不能产生或利用足够的孕激素,致子宫内膜发育不良,进而不能为胎盘形成提供成熟的内膜层。

  LPD的临床表现多样,以月经周期缩短、经前期不规则阴道流血、不孕、流产常见。目前LPD的诊断标准尚未统一,临床工作中使用多种方法以协助诊断。基础体温测定、血清孕酮测定和子宫内膜活检为主要检测方法,不同的检测方法均存在各自的优缺点。基础体温测定广泛应用于临床,通过黄体期的长短、体温上升的幅度以及下降的时间推测黄体功能。

  从排卵期体温下降后第1天上升开始计算黄体期,12~16天为正常时间,如果黄体期≤12天提示LPD。另外,若黄体期体温上升幅度≤0.3℃或体温上升缓慢,体温下降时间出现较早或黄体期体温波动较大,均提示LPD。该方法虽然简便有效,但准确性较低,在临床应用中仅作为参考。孕酮是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素,可以间接反映黄体功能。非妊娠妇女排卵后7~8日黄体成熟时,血清孕酮值最高。单次测定血清孕酮值小于31.2nmol/L(10ng/ml)或3次测定血清孕酮总值小于93.6nmol/L(30ng/ml),提示LPD。但由于孕酮水平个体差异很大,许多正常妇女也可表现为较低的孕酮水平,因此单从血清孕酮水平来诊断LPD有很大的局限性。经典的组织学诊断是通过子宫内膜活检,LPD者子宫内膜病理检查提示子宫内膜发育落后预期发育时间超过两天。但是目前有研究发现,子宫内膜的转化受多种因素影响,与孕酮、受体、结构蛋白及细胞因子等均有关,因此子宫内膜活检也不能作为诊断的金标准。

  Th1因子介导的免疫应答在急性同种异体移植物排斥中起到了关键作用,而Th2因子在促进对移植物的耐受中起到了关键作用,胚胎或胎儿对母体来说就是半同种异体抗原。研究表明Th1/Th2失衡是RSA的重要发病机制,因此抑制Th1因子、促进Th2因子可能有利于治疗RSA[2]。最近研究发现孕酮具有重要的免疫调节作用,可以抑制母体Th1因子表达及其介导的Th1型免疫应答,促进Th2因子表达及免疫耐受,这可能是其维持妊娠最重要的机制。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptors,PPARs)包括PPARα、PPARβ、PPARγ三种亚型,其中PPARγ表达在T淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、B细胞中,在细胞的增殖、免疫和炎症反应中发挥了十分重要的作用,能抑制促炎性基因的转录,使Th1/Th2平衡向Th2优势转化。目前孕酮与PPARγ相关研究较少,动物实验证实PPARγ是介导孕酮受体生物学作用的关键调节因子,但还需进一步研究证实。

  目前临床上广泛使用孕酮治疗RSA,但其使用方法及疗效存在争议。目前研究倾向于认可孕酮对RSA是有效的,但需要用统一的、标准的诊断来选择RSA试验对象,并建立精心设计的随机化试验来进一步确认孕酮补充疗法在RSA中的治疗效果。

  2催乳素异常

  PRL是一种由腺垂体分泌的蛋白质激素,具有促进乳汁合成、调节卵巢功能的作用。血清PRL水平与月经黄体或妊娠黄体功能有密切关系,高催乳素血症或低催乳素血症都可能影响妊娠结局,导致流产[3]。血清高水平PRL会导致LPD。有研究发现当PRL>30μg/L时,颗粒细胞合成及分泌孕酮的功能被抑制,进而导致LPD而发生流产。血清低水平PRL也会导致LPD。孕酮可以促进PRL的释放,同时PRL影响孕酮的产生及黄体功能的维持,两者相互作用以维持妊娠。RSA患者应常规检测PRL,制定个体化的诊疗方案。

  对于存在高催乳素血症的RSA患者,采用多巴胺受体激动剂(如溴隐亭)治疗后,能有效降低PRL,改善妊娠结局。溴隐亭除调节PRL的分泌外,还调节人体免疫系统,在RSA中的作用机制还需要进一步研究。目前有研究发现,PRL的合成及分泌受情绪影响,急性或慢性的精神刺激均可促进PRL的生成进而影响妊娠。因此应加强PRL患者的心理健康教育,正确对待自身的生理特点,调整心态,消除紧张、焦虑、烦躁等负面情绪。

  3多囊卵巢综合征

  3.1胰岛素抵抗多囊卵巢综合征(polycysticovariansyndrome,PCOS)是生育年龄妇女常见的内分泌及代谢异常疾病,其RSA的发生率明显升高。IR是该病的发病机制之一,约40%的PCOS患者存在IR,IR和伴随的高胰岛素血症在PCOS的发病机制中起着关键的作用,而PCOS患者又占RSA患者的一大部分。国内外许多相关的病例对照研究或动物试验研究提示IR与RSA之间存在相关性,且IR增加了孕产妇罹患RSA的风险。

  目前IR导致流产的机制尚未完全明确。有研究发现,IR和伴随的高胰岛素血症可促进雄激素的分泌,从而导致患者不孕和流产。卵巢的卵泡膜细胞有胰岛素受体,高浓度胰岛素可增加细胞色素P45017α酶活性,促使卵巢分泌过多的雄激素。高胰岛素还可促进肾上腺源性的雄激素分泌增加。而且高胰岛素还可抑制肝脏性激素结合蛋白合成,从而使游离睾酮增加。而在非PCOS的RSA患者的试验性治疗中加入二甲双胍,改变其IR水平也能促进其受孕、减少流产[4]。原因不明的RSA患者中纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogenactivatorinhibitor,PAI)活性增高,血中高浓度胰岛素可上调PAI-1的活性,诱发胎盘血栓形成,造成滋养细胞发育不良,导致胎儿血供不足而流产。IR能引起胎儿宫内环境发生类似于不受控制的糖尿病样改变,增加了早期流产发生的概率。体外培养显示,高胰岛素水平能增加早期细胞滋养细胞葡萄糖的运输,此种运输不依赖于葡萄糖的水平,这种途径可能是通过上调葡萄糖转运蛋白1(glucosetransporter1,GLUT1)受体水平来转运葡萄糖。

  3.2高雄激素血症雄激素是一种影响女性生殖生理过程的重要激素,也是卵巢合成雌激素的前体,排卵前循环中雄激素升高,可促进非优势卵泡闭锁并提高性欲,促进子宫内膜的分化和胚胎种植,在早期妊娠的发生中起重要作用。PCOS患者在临床上常以雄激素过高的临床或生化表现为特征,流产率显著升高。

  目前高雄激素血症导致流产的机制不十分明确。高雄激素可直接作用于卵母细胞,导致卵泡发育障碍,引起卵泡闭锁和LPD,临床上发生不孕、流产。还有研究认为子宫内膜上存在黄体生成素(luteinizinghormone,LH)受体和雄激素受体,雄激素作为雌激素的拮抗剂,高浓度雄激素可竞争结合雌激素受体,进而影响子宫内膜的增生及黄体期子宫内膜的分泌,影响胚胎的着床和生长发育。另有研究发现子宫内膜蛋白PP14在胚胎着床中起重要作用,保护胚胎免受母体免疫系统排斥,而高雄激素导致PP14产生不足,因而子宫内膜不能形成具有容受性的着床环境,从而影响胚胎着床而致流产。但也有研究表明,PCOS患者早期高流产率与高雄激素血症无相关性,雄激素水平无法预测妊娠结局,PCOS患者的高雄激素状态可能不是流产率升高的主要原因[5]。目前RSA与高雄激素血症的相关性仍存在争议。

  总之,RSA是一种病因复杂、多因素参与的疾病,常常与妇科内分泌疾病有关,但是某些病因和作用机制仍未明确,还有待进一步的研究。

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