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钙调磷酸酶抑制剂治疗狼疮肾炎有效
文章来源:互联网   发布时间:2017-09-23

  狼疮肾炎(LN)是系统性红斑狼疮患者常见的肾脏损害,其大大增加患者死亡率。由于目前LN的治疗方法,患者的缓解率低,副作用大。所以,寻找LN治疗的新方法及药物,一直是LN临床及基础研究的重点。

  环孢素(CSA)和他克莫司(TAC)属于钙调磷酸酶抑制剂(CNIs),并应用与器官移植的抗排异治疗多年。近年来,一些研究显示CNIs对LN有明显的治疗作用并优于目前的治疗药物。但是,也有研究显示CNIs治疗LN带来较为明显副作用以及未知的长期结果。所以,关于CNIs治疗LN的应用在肾脏同道中仍存在较大分歧。

  最近一期的NDT杂志以专题的形式发表了一系列关于CNIs治疗LN的各派观点,其分为支持派、反对派和中立派。此文将香港屯门医院ChiChiuMok发表的支持派观点与分享大家。后续还会将其他的观点陆续与大家分享。

  CNIs基础及药理学研究

  基础研究显示:CSA可以通过稳定足细胞骨架蛋白降低尿蛋白。小鼠研究结果显示:TAC可以通过稳定足细胞骨架蛋白以及抑制足细胞凋亡而降低尿蛋白。并且,TAC可以抑制肾小球表达IFN-gamma,抑制系膜细胞的增生和蛋白尿。

  最近的研究还显示:多抗药基因1的产物P-糖蛋白参与糖皮质激素的抗药性。CsA和TAC均可明显抑制P-糖蛋白的产生。这可能是激素抵抗性LN患者CNIs治疗有效的机制。

  TAC的效果是CsA的10~100倍,并且,高血压、高脂血症、牙龈增生及多毛症等副作用明显减少。所以,TAC可能是治疗LN的更优选择。

  CNIs治疗增生性LN

  1.诱导治疗

  一项纳入40名首发的增生性LN患者RCT研究中,患者随机接受CsA(4~5mg/kg/d)联合大剂量糖皮质激素或者静脉应用环磷酰胺(CTX,10mg/kg)8次联合大剂量糖皮质激素。诱导治疗9个月后,两组患者的肾脏缓解率无明显差异;随访7.7年后,两组患者的肾损害及ESRD发生率也无明显差异。

  其他一些小型的RCT研究显示:增生性LN患者的短期TAC的疗效与静脉应用CTX无明显差异。近期的一项meta分析纳入了5项对照研究,分析显示:TAC治疗的肾脏完全缓解和部分缓解明显优于CTX的治疗方案。另外一项RCT研究比较TAC与MMF诱导治疗增生性和膜性LN的疗效,结果显示TAC与MMF有相似的诱导治疗效果。

  2.维持治疗

  Moroni等的研究比较了CsA(2.5~3.0mg/kg/d)和AZA(2mg/kg/d)的维持治疗效果。4年随访后,CSA组患者复发率19%,AZA组患者复发率24%。

  CNIs治疗膜性LN

  Austin等的研究纳入42名病理证实的膜性LN患者。患者随机分为3组,分别接受泼尼松(1mg/kg/d)8周然后逐渐减量;或者泼尼松联合CTX(0.5~1g/m2,隔月一次);或者泼尼松联合CSA(5mg/kg/d)。治疗12个月后,患者完全缓解率和部分缓解率最高的是CsA联合泼尼松组(83%),其次为CTX联合泼尼松组(60%),单纯泼尼松治疗组仅为27%。然而,CsA组患者停药后的肾病综合征的复发率高于CTX组。

  TAC为基础的联合治疗

  一项中国的大型RCT研究,纳入368名LN患者,结果显示:低剂量联合MMF(1g/d)和TAC(4mg/d)的6个月完全缓解率优于静脉应用CTX。同时,其他研究显示:此方案对于复发性LN也有效。

  CNIs治疗LN的局限性

  目前尚无TAC治疗LN长期研究结果。并且,尚无TAC治疗肾功能损害LN患者的研究。TAC的治疗窗较窄,需要注意检测患者的血药浓度。

  CNIs存在明显肾脏毒性、感染、肿瘤等副作用。CNIs的肾毒性包括急性和慢性肾毒性。急性肾毒性与患者血药浓度相关,药物减量后可以恢复。慢性肾毒性主要表现为动脉透明样变、小管萎缩、间质纤维化和局灶节段性硬化。慢性肾毒性与药物剂量无明显关系。与CSA相比,TAC的肾毒性较小。

  目前尚无关于CNIs治疗LN的慢性肾毒性的发生率及其与CNIs的药物剂量和系统性红斑狼疮(SLE)活动的研究。

  越来越多的证据显示:与目前的治疗方案比较,CNIs的疗效相当或更优,并且没有明显生殖毒性,对糖皮质激素及CTX治疗无效患者的有效性。

  TAC是严重性LN诱导治疗的另一选择。TAC可以考虑应用于非CTX的治疗方案。TAC可以应用于年轻并且希望保留生育能力的患者的治疗。

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