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复苏周期D5单囊胚移植与双囊胚移植对妊娠结局的影响
文章来源:互联网   发布时间:2017-12-09
摘要:囊胚培养及评分:按照本中心常规进行控制性超排卵(COH)。授精方式采用常规体外受精(IVF)或卵胞浆内单精子注射(ICSI)。囊胚培养采用商业化的序贯培养液(G5series,VitrolifeAB,瑞典)。

  辅助生殖治疗的最优目标应是一次诞生一个健康的婴儿。临床上为了提升临床妊娠率及活产率,通常会移植多个胚胎,导致多胎妊娠率显著升高。美国的一项研究显示,2011年全美出生的婴儿中,36%的双胎及77%的三胎及多胎妊娠都来源于辅助生殖技术(ART)。

  双胎妊娠及多胎妊娠使产妇及新生儿并发症发病率增高,包括早产、胎儿宫内生长受限、低出生体重儿、脑瘫、学习认知障碍及发育迟缓等,且带来额外的经济负担。因此,双胎及多胎妊娠被视为辅助生殖的不良妊娠结局。有学者提出,降低双胎率及多胎率最有效的方法就是单胚胎移植:通过移植囊胚增加种植率以及在复苏周期选择性移植单胚胎改善累计妊娠率都可在一定程度上降低双胎及多胎妊娠率。   目前,对于单囊胚移植的研究大部分还只停留在关注妊娠结局上,而忽略了新生儿结局。已有不少学者呼吁对辅助生殖的终点事件关注应多关注新生儿健康而不仅仅是妊娠结局。   为了探究单囊胚移植与双囊胚移植对妊娠结局的影响,本文回顾性分析2013年1月至2015年4月我中心466例年龄<35岁、卵巢储备正常的不育症患者复苏周期第5天(D5)囊胚移植的妊娠结局,根据D5囊胚移植的个数分为D5单囊胚移植组与D5双囊胚移植组,对两组的妊娠结局进行比较。   资料与方法
  一、研究对象及分组   收集2013年1月至2015年4月本中心新鲜周期未移植、首次行复苏周期D5囊胚移植的466例患者为研究对象。   纳入标准:(1)<35岁;(2)卵巢储备正常。排除标准:(1)黄体酮转化日内膜<7mm;(2)子宫畸形;(3)腺肌症的患者。   二、研究方法   1.分组:466例患者均为新鲜周期未移植、第一次行复苏周期移植者。新鲜周期取消移植的原因为预防卵巢过度刺激、孕酮提前升高。按照D5囊胚移植个数分为单囊胚移植组(207例)及双囊胚移植组(259例)。   患者同意单囊胚移植者为单囊胚移植组,同期在本中心行D5双囊胚移植者为双囊胚移植组。   2.囊胚培养及评分:按照本中心常规进行控制性超排卵(COH)。授精方式采用常规体外受精(IVF)或卵胞浆内单精子注射(ICSI)。囊胚培养采用商业化的序贯培养液(G5series,VitrolifeAB,瑞典)。   囊胚的评分按照Gardner评分系统进行,简述如下:根据囊腔扩张程度和是否孵化将囊胚分为6个时期:Ⅰ期:囊胚腔体积小于胚胎总体积的50%;Ⅱ期:囊胚腔体积大于或等于胚胎体积的50%;Ⅲ期:囊胚腔完全占据了胚胎的总体积;Ⅳ期:扩张囊胚,囊胚腔完全占满胚胎,胚胎总体积变大,透明带变薄;Ⅴ期:正在孵出的囊胚,囊胚的一部分从透明带中逸出;Ⅵ期:孵出的囊胚,囊胚完全从透明带中逸出。   处于3~6期的囊胚,再对内细胞团(ICM)和滋养外胚层(TE)进行评分。ICM评分:细胞数量多且排列紧密为A;细胞数量较少且排列松散为B;细胞数量非常少则为C。TE评分:细胞数量多且结构致密为A;细胞数量不多、结构松散为B;细胞稀疏为C。   冷冻胚胎的标准为:选择受精后D5达3BB及以上的囊胚进行冷冻。囊胚发育时期在3期及以上,同时ICM及TE评分在B级及以上的胚胎被定义为优质胚胎。本研究中移植的胚胎均为优质胚胎。   3.囊胚冷冻:囊胚冷冻采用本中心常规玻璃化冷冻方法操作:在37℃下将囊胚转移到A液(含200ml/L血清蛋白替代物SPS的缓冲液HEPES)中平衡2min,后转入B液(含75ml/L乙二醇和75ml/L二甲亚砜的HEPES)平衡2min,最后转入C液(含150ml/L乙二醇和150ml/L二甲亚砜的HEPES)作用1min后,30s内将胚胎移至冷冻载体,尽快浸入液氮中保存。   4.囊胚复苏:将D5囊胚置于含0.33mol/L蔗糖与10%SPS的Hepes中2min,然后将其置于含0.2mol/L蔗糖与10%SPS的Hepes中3min,评分在4BB以上的囊胚行辅助孵化;然后将该D5囊胚置于10%的Hepes中冲洗5min,随后转移入囊胚液中(G-2?PLUS,Vitrolife,瑞典),在37℃、5%CO2、5%N2及饱和湿度的培养箱内培养2h后,待移植。   5.复苏周期内膜准备方案:(1)自然周期:月经周期规律者,月经第3~5天开始监测卵泡发育情况,内膜厚度达到7mm及以上且卵泡直径超过18~20mm时,用或不用肌肉注射人绒毛促性腺激素(HCG)诱导排卵。观察到排卵后即加用肌肉注射黄体酮20mg/d,排卵后第5天进行移植。   (2)人工周期:月经周期不规律及内膜生长情况不佳者,于月经第3~5天开始使用补佳乐(拜耳医药,广州)6mg/d,待内膜生长至7mm及以上且雌激素作用时间不少于10d时,加用黄体酮转化内膜,加用黄体酮后第5天行复苏D5囊胚移植。   6.结局指标及定义:主要的结局指标为活产率,次要的结局指标包括生化妊娠率、种植率、临床妊娠率、异位妊娠率、流产率、单卵双胎率、多胎妊娠率以及新生儿的出生体重、孕周。   三、统计学分析   采用SPSS13.0软件进行分析数据的统计分析,对于满足正态分布的连续型资料采用独立样本t检验,对于分类变量资料采用c2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。   结果
  一、两组患者基本情况比较   两组患者的年龄、不育年限、基础FSH、新鲜周期获卵数、受精率、囊胚形成率比较无显著性差异(P>0.05)。双囊胚移植组患者的D3优质胚胎数显著高于单囊胚移植组(P<0.001)(表1)。   二、两组患者不育因素分析及ICSI比例   双囊胚移植组中盆腔输卵管因素所占比例显著高于单囊胚移植组(P<0.05);其余病因比例差异无显著性差异(P>0.05)。两组患者中行ICSI的比例亦无显著性差异(P>0.05)(表2)。   三、两组的妊娠结局比较   两组患者的生化妊娠率、临床妊娠率、活产率、异位妊娠率、流产率及单卵双胎率比较均无显著性差异(P>0.05);双囊胚移植组的多胎妊娠率显著高于单囊胚移植组(P<0.001);单囊胚移植组的种植率显著高于双囊胚移植组(P<0.001)(表3)。   四、两组新生儿结局比较   比较两组患者的新生儿情况发现,单囊胚移植组新生儿的胎龄及平均出生体重均显著大于双囊胚移植组(P<0.001)(表4)。   讨论   虽然理想化的辅助生殖目标应该是让不育夫妇一次抱回一名健康婴儿,但临床上为了提升临床妊娠率及活产率,许多生殖中心会移植多个胚胎,造成多胎妊娠率显著升高。多胎妊娠不仅增加孕妇孕期并发症发病率,还会增加胎儿以及产后新生儿的并发症发病率及死亡率。   与多胎妊娠相关且危害最大的妊娠期并发症包括先兆子痫、妊娠期糖尿病、早产。为了减少辅助生殖带来的双胎及多胎妊娠的不良妊娠结局,临床上已经逐渐展开单囊胚移植的应用。   欧洲是应用这一方法的先驱,并率先展开了相关研究。他们总结数据发现,对于预后好的不孕症患者,移植一个胚胎与两个胚胎的妊娠率并无差异,而单胚胎移植还能显著降低双胎率。但是,目前大部分研究都只关注妊娠结局而忽略了新生儿的情况。   为了解决这一问题,同时也为了进一步探究单囊胚移植的可行性,本研究纳入2013年1月至2015年4月在我中心行复苏周期D5单囊胚及双囊胚移植、年龄<35岁、卵巢储备正常的患者进行研究,这些患者新鲜周期均未移植,为第一次复苏周期移植,依据移植囊胚数目的不同进行分组,并统计分析两组患者的妊娠结局及新生儿情况。   本研究结果显示,D5单囊胚移植与双囊胚移植的生化妊娠率、临床妊娠率、活产率比较并无显著性差异(P>0.05);但双囊胚移植组的多胎妊娠率显著高于单囊胚移植组(P<0.001),是后者的近22倍。双胎几率的增加会使患者面临早产、先兆子痫等严重孕期并发症的风险增大,从而导致不良妊娠结局。   本研究结果提示我们,增加移植胚胎的个数并不能获得更高的抱婴率,反而令患者面临并发症的风险增加。在<35岁的不育症患者中,复苏周期D5单囊胚移植无疑是较好的选择。   Devine等人研究发现:复苏周期双囊胚移植与单囊胚移植相比,前者的生化妊娠率、临床妊娠率及活产率均明显高于后者,这与本研究结论相反;但他们的研究同样表明双囊胚移植的多胎妊娠率及双胎妊娠率明显高于单囊胚移植。   Yanaihara等在研究中,所纳入的患者平均年龄为31~38岁,研究发现复苏周期单囊胚移植与双囊胚移植的临床妊娠率、活产率没有明显差异,本研究结果与之相似。但该研究的缺点在于纳入的单囊胚移植与双囊胚移植的周期数明显不同,单囊胚移植纳入了412个周期,而双囊胚移植仅纳入了150个周期,可能会对统计结果造成一定影响,但其双囊胚移植组的双胎率仍然是单囊胚移植组的近8倍,差异有统计学意义。   目前,单囊胚与双囊胚移植的活产率孰优孰劣还存在争议,但双囊胚移植会造成多胎率增高已在学术界基本达成共识。   另外,单囊胚移植组的种植率显著高于双囊胚移植组(P<0.001),与薛侠等的研究结果一致。已有不少研究证实,宫腔上皮细胞会分泌趋化因子(CX3CL1、CCL14、CCL4)、丝氨酸蛋白酶、外泌体等物质,诱导胚胎植入。本研究中所移植胚胎均为优质囊胚,种植潜能较好。   推测双囊胚移植时,两个囊胚会争夺宫腔内有限的营养物质,降低种植率。这可能也是导致本研究中双囊胚移植组的妊娠率和活产率与单囊胚移植组无显著性差异的原因之一。   值得注意的是,本研究还发现,复苏周期D5单囊胚移植可以延长孕周,改善新生儿出生体重。Devine等的统计研究同样发现,单囊胚移植组的平均胎龄比双囊胚移植组长1周,单囊胚移植组的轻型早产率、极早早产率都明显低于双囊胚移植组;低出生体重儿、极低出生体重儿和超低出生体重儿在双囊胚移植组更常见。   另外,已有不少文献报道ART方式出生的低体重儿比自然妊娠多;同时有研究发现,单胚胎移植后的单胎妊娠与自然单胎妊娠相比,两者的新生儿出生体重并无显著差异。提示ART中总体的低出生体重儿多于自然妊娠可能是由于多胚胎移植所造成的。   本回顾性研究的不足之处在于单囊胚移植组纳入的患者数量较少,且受患者意愿影响,难以对同一个患者连续进行单囊胚移植,故无法计算单囊胚移植患者的累计妊娠率,从而无法明确适合单囊胚移植的人群。后续需要进行大样本的随机对照前瞻性试验,以期得出更加可靠的结论。   综上所述,对于年龄<35岁、卵巢储备正常,新鲜周期未移植且为第一次复苏周期D5囊胚移植的患者,可以建议行单囊胚移植,其与双囊胚移植获得的活产率相似,但能显著降低多胎率、延长孕周并改善新生儿出生体重,对于母婴结局均利大于弊。但这个结论还需要更多的数据支持。
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